《转化精神病学》：华山医院郁金泰团队首次全面揭示血液生化指标与痴呆的关系
2022-08-30 13:59:31
《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，全球大概每3秒钟就会产生一位痴呆患者。预计到2050年，全球痴呆患者数量将达到1.5亿。一面是本就庞大且日益增长的痴呆人群，另一面则是高达99.6%的痴呆新药研发失败率。这让本就不富裕的痴呆领域雪上加霜，为今之计，也只能寄希望于防患于未然了。如果能通过简单便捷的实验室检查来预测痴呆风险，那么痴呆的延缓或预防或许指日可待。
近期，复旦大学附属华山医院郁金泰团队在《转化精神病学》上发表重要研究成果，他们发现，维生素D缺乏、生长激素-胰岛素样生长因子-1轴紊乱、生物活性性激素缺乏、肝功能降低、肾功能异常、氧化、胰岛素抵抗、免疫失调和脂质失调等生物标志物与新发痴呆密切相关。这项全球首个探究全套血液实验室检查与新发痴呆风险的研究，为痴呆预测、筛查打开了新世界的大门。研究者建议，当以上血液生物标志物偏离正常值时，应更多地关注认知。老话讲，人活七十古来稀，可如今，活个百岁不稀奇。伴随着人均寿命的延长和人口老龄化的加剧，则是不断攀升的痴呆人数。
以我国为例，根据第七次全国人口普查数据，60周岁及以上老年人口达到2.64亿，占总人口的18.70%。对比2010年，老龄人口比重上升了5.44%。短短10年间，我国人口老龄化程度进一步加深。（一想到这，奇点糕就不禁担心，啥时候能退休呢）与此同时，根据2021年中国老龄协会发布的《认知症老年人照护服务现状与发展报告》，60岁及以上老年痴呆患者高达1507万，换言之，痴呆患病率高达6%。更为遗憾的是，一旦得了痴呆症，也没啥特效药可用。只能靠识别痴呆风险因素，改变生活方式来曲线救国了。
既往报道过的与痴呆风险相关的生物标志物，主要包括白细胞介素6 （IL-6）、细胞因子和C反应蛋白（CRP）、神经营养因子、免疫代谢标志物、肝酶和代谢损伤标志物。然而，既往研究样本量小、随访时间不足、忽略可能的非线性关系、存在发表偏倚，想要形成稳健、靠谱的痴呆风险相关指标体系仍是困难重重。此外，痴呆症作为一种系统性疾病，与外周组织的氧化/炎症/生化途径的紊乱相关。因此，瞄准全套血液实验室检查，似乎更有可能找出潜在的痴呆相关生物标志物。明确了研究方向，接下来就是寻找合适的数据平台啦。郁金泰团队这次又又又借助了宝藏数据库UK Biobank（此前他们已经使用该数据库发表了10余篇SCI学术论文啦）。
UK Biobank已在英国境内采集40-69 岁人群中 50 万份志愿者的基因信息、血液样本、生活方式及环境暴露数据，并跟踪记录他们之后数十年的健康医疗档案信息。研究者在排除基线时患有痴呆症，或无随访数据等人群，共将407190位受试者纳入分析。受试者平均年龄57.20岁，其中54.2%为女性，中位随访时间9.19年。在随访期间共5334例新发痴呆。与未新发痴呆人群相比，新发痴呆人群有如下倾向：年长、男性、APOE ε4（载脂蛋白E4，阿尔茨海默病相关基因）携带者、吸烟、使用降脂药和胰岛素、社会经济条件较差、教育水平较低。
在控制了诸如人口、社会经济、生活方式和药物使用等方面的协变量基础上，研究者分别使用Cox比例风险回归模型和限制性立方样条模型（RCS）探究了30项实验室检查（骨和关节、内分泌、免疫代谢、肝脏、肾脏共五大类）和新发痴呆风险间的线性和非线性相关性。指标较多，奇点糕就不一一枚举了，只挑几个有意思的分享给大家。通过Cox分析不难发现，“骨和关节”大类中的维生素D降低或可预测痴呆。这或许与维生素D的神经保护功能，如抗炎、抗氧化作用的神经元，减少β淀粉样蛋白 (Aβ）和磷酸化tau蛋白等有关[13]。在“内分泌”大类的4个指标中，Cox分析表明，仅高水平的性激素结合球蛋白（SHBG）与新发痴呆风险增加相关。而限制性立方样条模型（RCS）则显示，胰岛素样生长因子1（IGF-1）、睾酮均与新发痴呆风险间存在显著的非线性关联。
在免疫代谢方面，Cox分析表明，高血糖和高糖化血红蛋白（HbA1c）与新发痴呆密切相关。或许是当机体发生胰岛素抵抗时，大脑胰岛素受体下调会促进tau蛋白磷酸化、突触受损和记忆丧失。同时，RCS模型表明，作为炎症指标的C反应蛋白（CRP）与痴呆发病风险之间存在强烈的U型关联，在2.5 mg/L时，新发痴呆风险最低。当CRP过低时，或许意味着免疫功能差，进而导致β淀粉样蛋白（Aβ）清除效率降低。在肝功能方面，Cox模型显示，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平较低的人群新发痴呆发病率较高。作为催化丙氨酸和α-酮戊二酸生成丙酮酸的关键酶，ALT不足可影响丙酮酸生成，进而导致肝脏糖异生下降，从而影响机体各组织的葡萄糖摄取，尤其是涉及执行和记忆功能的大脑眶额皮质和颞叶。
当排除随访前5年新发痴呆的人群后，一些血清实验室检测与痴呆风险的线性关系仍然显著，如性激素结合球蛋白（SHBG）、血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、尿酸盐和维生素D。此外，研究者还针对两种最常见的痴呆类型，即阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VD）的血清实验室检测结果进二次分析，他们发现，低水平ALT和尿酸与阿尔茨海默病的相关性更显著，高水平的SHBG、CRP和HbA1c和血管性痴呆显著相关。
